内容紹介
Cis-Diamminedichloroplatinum Penetration into the Cerebrospinal Fluid of the Lateral Ventricle, Postoperative Cavity, and Lumbar Subarachnoid Space With or Without Pre-Intravenous Mannitol Administration in Patients with Brain Metastasis from Lung Cancer
Summary
We have previously reported that repeated intravenous administration of cis-diamminedichloroplatinum(CDDP)prevented local recurrence of metastatic brain tumors after surgical total excision; however, data on CDDP distribution in the postoperative cavity after intravenous CDDP administration are not available. In the present study, we evaluated the penetration of total platinum(Pt)into the cerebrospinal fluid(CSF)and the effect of intravenous administration of 20% mannitol on total Pt distribution in the plasma and CSF.
Total Pt levels in the plasma and CSF were determined immediately after intravenous infusion of CDDP(80 mg/m2)for 1 hour, with or without pre-intravenous infusion of 20% mannitol(200 mL), in 11 patients with brain metastasis from lung cancer. CSF samples were obtained via Ommaya reservoirs placed in the anterior horn of the lateral ventricle(CSF-V)and the postoperative cavity(CSF-C). Spinal CSF(CSF-L)was also obtained in the last 4 patients of the series via spinal drainage. CDDP was administered intravenously without mannitol 10 days after brain tumor excision, and 1 week after the initial administration of CDDP, CDDP was intravenously administered again after intravenous mannitol administration. CDDP was always administered intravenously at 1:00 PM to rule out the influence of circadian variation. Plasma and CSF were sequentially sampled after intravenous CDDP administration, and their Pt levels were analyzed for Pt content by using atomic absorption spectroscopy. The area under the concentration time curve(AUC)was calculated for plasma and CSF using the moment method. The AUC for total Pt in plasma showed a significantly higher level with the administration of mannitol than without the administration of mannitol(p<0.01, paired t-test). Total Pt levels(AUCs and peak concentrations)in CSF-C were much higher than were those in CSF-V and CSF-L both with and without the administration of mannitol. The ratio(%)of CDDP penetration into CSF(CSF AUC/plasma AUC)was much higher for CSF-C than for CSF-V(p<0.0001)both with and without mannitol administration. However, the CSF penetration ratio with mannitol administration did not differ significantly from that without mannitol administration. Thus, the administration of mannitol did not significantly increase the penetration ratio of total Pt. Creatinine clearance was moderately reduced in all patients during the first administration of CDDP. However, 7 of the 11 patients showed an increase in creatinine clearance after the second administration of CDDP with mannitol.
要旨
目的: 肺がんの転移性脳腫瘍において術後cis-diamminedichloroplatinum(CDDP)による化学療法が腫瘍切除後の局所再発をcontrolすることを報告してきたが,実際それに関してどの程度のCDDPが腫瘍切除腔髄液に移行するか明らかにされていない。そこで,CDDP静脈内投与後の脳室内髄液,腫瘍切除腔内髄液,腰部クモ膜下腔髄液への移行を調べ,比較検討した。また,マンニトールの頸動脈内投与にて脳血液関門を修飾し,抗がん剤の脳への移行度を高めることがこれまでに報告されているが,このマンニトールを通常の静脈内投与した場合にその効果があるか,CDDPの髄液移行への影響から検討した。方法: 肺がんからの髄液播種を伴わない充実性転移性脳腫瘍11例に対して,腫瘍摘出後に切除腔と側脳室前角の両方にOmmaya reservoirを留置し,術後10日目にまずCDDP 80 mg/m2を60分で投与し,経時的に脳室および切除腔の髄液と血液を採取した。1回目のCDDP投与後より1週間して,今度はあらかじめ20%マンニトール200 mLを15分で投与し,その直後同量のCDDPを60分で投与した。4例はspinal drainageを留置し,腰部クモ膜下腔の髄液も採取して測定した。総platinum(Pt)濃度を測定後,マンニトール投与の有無別に血清,髄液濃度のarea under the plasma and CSF concentration time curve(AUC)(ngh/mL)をmoment法にて求め,比較検討した。また,投与前後のクレアチニン・クレアランス(Ccr)も測定し,腎機能への影響も検討した。結果: マンニトール投与群では明らかに総Ptの血清濃度の上昇を認めた(p<0.001,paired t-test)。総PtのAUCと最高濃度は,脳室内髄液に対して腫瘍切除腔では非マンニトール群で20倍,マンニトール群で16倍の高値を示した(p<0.0001)。血清濃度に対する髄液濃度(髄液AUC/血清AUC),すなわち髄液への移行度については,マンニトール,非マンニトール群ともに腫瘍切除腔は脳室内髄液の16倍ほどの移行度(p<0.0001)を示した。しかしながら,マンニトール投与による差は脳室,腫瘍切除腔,腰部髄液ともにまったく認められなかった。腎機能への影響については,初回CDDP投与時には全例Ccrの低下を示したが,マンニトールを併用した2回目の投与後では7例にCcrの増加を認めた。結論: 腫瘍切除腔へのCDDPの移行は良好で,血清濃度の約30%が移行することが認められ,この高濃度は腫瘍の局所再発のcontrolと密接に関係し,また腫瘍細胞の播種を防ぐ可能性が考えられた。マンニトールによる前処置は血清濃度の上昇をもたらしたが,髄液移行に関しては明らかな好結果をもたらさなかった。マンニトール併用による腎機能への影響については,初回投与後の値より7例でCcrの上昇を認めたが,少数例の臨床研究であり,今後の多数例での報告を待ちたい。
目次
Summary
We have previously reported that repeated intravenous administration of cis-diamminedichloroplatinum(CDDP)prevented local recurrence of metastatic brain tumors after surgical total excision; however, data on CDDP distribution in the postoperative cavity after intravenous CDDP administration are not available. In the present study, we evaluated the penetration of total platinum(Pt)into the cerebrospinal fluid(CSF)and the effect of intravenous administration of 20% mannitol on total Pt distribution in the plasma and CSF.
Total Pt levels in the plasma and CSF were determined immediately after intravenous infusion of CDDP(80 mg/m2)for 1 hour, with or without pre-intravenous infusion of 20% mannitol(200 mL), in 11 patients with brain metastasis from lung cancer. CSF samples were obtained via Ommaya reservoirs placed in the anterior horn of the lateral ventricle(CSF-V)and the postoperative cavity(CSF-C). Spinal CSF(CSF-L)was also obtained in the last 4 patients of the series via spinal drainage. CDDP was administered intravenously without mannitol 10 days after brain tumor excision, and 1 week after the initial administration of CDDP, CDDP was intravenously administered again after intravenous mannitol administration. CDDP was always administered intravenously at 1:00 PM to rule out the influence of circadian variation. Plasma and CSF were sequentially sampled after intravenous CDDP administration, and their Pt levels were analyzed for Pt content by using atomic absorption spectroscopy. The area under the concentration time curve(AUC)was calculated for plasma and CSF using the moment method. The AUC for total Pt in plasma showed a significantly higher level with the administration of mannitol than without the administration of mannitol(p<0.01, paired t-test). Total Pt levels(AUCs and peak concentrations)in CSF-C were much higher than were those in CSF-V and CSF-L both with and without the administration of mannitol. The ratio(%)of CDDP penetration into CSF(CSF AUC/plasma AUC)was much higher for CSF-C than for CSF-V(p<0.0001)both with and without mannitol administration. However, the CSF penetration ratio with mannitol administration did not differ significantly from that without mannitol administration. Thus, the administration of mannitol did not significantly increase the penetration ratio of total Pt. Creatinine clearance was moderately reduced in all patients during the first administration of CDDP. However, 7 of the 11 patients showed an increase in creatinine clearance after the second administration of CDDP with mannitol.
要旨
目的: 肺がんの転移性脳腫瘍において術後cis-diamminedichloroplatinum(CDDP)による化学療法が腫瘍切除後の局所再発をcontrolすることを報告してきたが,実際それに関してどの程度のCDDPが腫瘍切除腔髄液に移行するか明らかにされていない。そこで,CDDP静脈内投与後の脳室内髄液,腫瘍切除腔内髄液,腰部クモ膜下腔髄液への移行を調べ,比較検討した。また,マンニトールの頸動脈内投与にて脳血液関門を修飾し,抗がん剤の脳への移行度を高めることがこれまでに報告されているが,このマンニトールを通常の静脈内投与した場合にその効果があるか,CDDPの髄液移行への影響から検討した。方法: 肺がんからの髄液播種を伴わない充実性転移性脳腫瘍11例に対して,腫瘍摘出後に切除腔と側脳室前角の両方にOmmaya reservoirを留置し,術後10日目にまずCDDP 80 mg/m2を60分で投与し,経時的に脳室および切除腔の髄液と血液を採取した。1回目のCDDP投与後より1週間して,今度はあらかじめ20%マンニトール200 mLを15分で投与し,その直後同量のCDDPを60分で投与した。4例はspinal drainageを留置し,腰部クモ膜下腔の髄液も採取して測定した。総platinum(Pt)濃度を測定後,マンニトール投与の有無別に血清,髄液濃度のarea under the plasma and CSF concentration time curve(AUC)(ngh/mL)をmoment法にて求め,比較検討した。また,投与前後のクレアチニン・クレアランス(Ccr)も測定し,腎機能への影響も検討した。結果: マンニトール投与群では明らかに総Ptの血清濃度の上昇を認めた(p<0.001,paired t-test)。総PtのAUCと最高濃度は,脳室内髄液に対して腫瘍切除腔では非マンニトール群で20倍,マンニトール群で16倍の高値を示した(p<0.0001)。血清濃度に対する髄液濃度(髄液AUC/血清AUC),すなわち髄液への移行度については,マンニトール,非マンニトール群ともに腫瘍切除腔は脳室内髄液の16倍ほどの移行度(p<0.0001)を示した。しかしながら,マンニトール投与による差は脳室,腫瘍切除腔,腰部髄液ともにまったく認められなかった。腎機能への影響については,初回CDDP投与時には全例Ccrの低下を示したが,マンニトールを併用した2回目の投与後では7例にCcrの増加を認めた。結論: 腫瘍切除腔へのCDDPの移行は良好で,血清濃度の約30%が移行することが認められ,この高濃度は腫瘍の局所再発のcontrolと密接に関係し,また腫瘍細胞の播種を防ぐ可能性が考えられた。マンニトールによる前処置は血清濃度の上昇をもたらしたが,髄液移行に関しては明らかな好結果をもたらさなかった。マンニトール併用による腎機能への影響については,初回投与後の値より7例でCcrの上昇を認めたが,少数例の臨床研究であり,今後の多数例での報告を待ちたい。