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新規アンドロゲン受容体阻害剤Enzalutamideの去勢抵抗性前立腺癌に対する治療戦略

電子書籍販売価格(税込):
1,100

商品コード:
11168_13
著者:
前田 英紀、齋藤 睦
出版社:
癌と化学療法社 出版社HP
発行:
2014年
ページ数:
6ペ-ジ
ファイル容量:
1.10MB


閲覧対応端末:
電子書籍閲覧対応端末


閲覧可能台数:
3台(購入日より1年間ダウンロードが可能)


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内容紹介

Enzalutamide―A Novel Androgen Receptor Inhibitor That Provides Treatment Options for Patients with Castration-Resistant Prostate Cancer

Summary
 The recent emergence of new hormonal or chemotherapeutic drugs has resulted in a paradigm shift in the treatment of castration-resistant prostate cancer(CRPC).
 Enzalutamide is a rationally designed, orally administered androgen receptor(AR)inhibitor. It inhibits multiple points in the androgen receptor signalling pathway, which is considered an important driver of CRPC, including the inhibition of androgen binding to the AR, nuclear translocation of the AR complex, and binding of the AR complex to deoxyribonucleic acid(DNA). Unlike other anti-androgens(such as bicalutamide), enzalutamide does not act as a partial AR agonist.
 The first in human phaseⅠ/Ⅱ trial was conducted in the United States in both chemotherapy-naïve patients and post-chemotherapy patients with progressive metastatic CRPC(mCRPC). The results showed encouraging antitumor activity of enzalutamide by considering all outcomes assessed in the trial.
 The first reported phaseⅢtrial was a randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study involving 1,199 patients with mCRPC that progressed even after docetaxel therapy(AFFIRM trial). Enzalutamide was associated with significant benefits over the placebo considering time-to-event outcomes(i.e. prolonged overall survival[OS], delayed time to prostatic specific antigen[PSA]progression[TTPP], prolonged radiographic progression free survival[rPFS], time to the first skeletal related event[SRE])as well as objective response outcomes(i.e. PSA, soft tissue, and quality of life[QOL]). On the basis of the AFFIRM results, Astellas and Medivation filed a new drug application with the United States Food and Drug Administration and the European Medicines Agency in 2012, and obtained their approval.
 Another phaseⅠ/Ⅱenzalutamide trial was conducted in both chemotherapy-naïve patients and post-chemotherapy patients with progressive mCRPC. Enzalutamide at a dose of 160 mg/day was well tolerated, and it showed pharmacokinetic characteristics, adverse events, and anti-tumor activity profiles similar to that of the non-Japanese population. On the basis of the results of the studies summarized above, a new drug application was submitted to the Ministry of Health, Labour, and Welfare of Japan in May 2013 and obtained the approval in Mar 2014.
 The second phaseⅢtrial was a randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study of 1,717 chemotherapy-naïve patients with CRPC(PREVAIL trial). An interim analysis recently demonstrated the significant benefits of enzalutamide over the placebo considering both OS and rPFS. In light of these results, the Independent Data Monitoring Committee(IDMC)advised terminating the study early, and suggested treating the patients in the placebo group with enzalutamide.
 This paper reviews the developmental history of enzalutamide, its pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics, as well as available efficacy and tolerability data yielded in clinical trials of patients with CRPC.

要旨
 近年,去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)となった患者の治療に新たな選択肢となり得る内分泌治療薬あるいは化学療法剤などの薬剤が次々と登場してきており,正に前立腺癌治療のパラダイムシフトといえる時代を迎えている。enzalutamideはアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の複数の段階を阻害し,CRPCにおいてもアゴニスト作用を示さないようにデザインされた新規の抗アンドロゲン剤である。enzalutamideのfirst in human試験は,米国で実施されたphaseⅠ/Ⅱ試験であった。対象は進行性CRPCの化学療法施行前患者と化学療法施行患者であった。すべての評価項目においてenzalutamideの有効性が確認された。phaseⅢ試験は海外で国際共同試験として実施された無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同第Ⅲ相試験(AFFIRM試験)であり,ドセタキセルを含む化学療法施行後に病勢進行を認めたCRPC患者1,199例が登録された。enzalutamide群はプラセボ群と比較して全生存期間(OS),PSA無増悪期間,画像診断に基づく無増悪生存期間(rPFS)および最初の骨関連事象が発現するまでの期間を統計的に有意に延長した。また,enzalutamide群ではPSA奏効割合,画像診断上の奏効割合およびQOLにおいても有意な改善が認められた。AFFIRM試験の結果を基にアステラス製薬株式会社とMedivation社が2012年に米国食品医薬品局(FDA)および欧州医薬品審査庁(EMA)に販売許可申請を行い,承認を取得した。日本におけるphaseⅠ/Ⅱ試験は,進行性CRPCの化学療法施行前患者と化学療法施行患者を対象に実施された。enzalutamide 160 mg/日の忍容性は日本人においても問題なく,薬物動態,安全性および有効性についても海外の臨床試験成績と大幅な相違は認めなかった。日本においても2013年5月に承認申請を行い,2014年3月に製造販売承認を取得した。日本を含む国際共同試験として実施された無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同第Ⅲ相試験(PREVAIL試験)は,化学療法施行前のCRPC患者1,717例を対象に実施された。中間解析の結果では,enzalutamide群はプラセボ群と比較してOSおよびrPFSを統計的に有意に延長した。そのため,独立データモニタリング委員会(IDMC)は試験の早期終了とプラセボ群の患者に対するenzalutamideへの切り替えを提案した。本稿では,enzalutamideの基礎的特徴,開発の経緯,これまでに得られた臨床試験成績,今後の展望について概説する。

目次

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癌と化学療法 41巻7号 2014年7月号トップへ

【特集】日本の去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)治療の新時代

▶新規アンドロゲン受容体阻害剤Enzalutamideの去勢抵抗性前立腺癌に対する治療戦略…前田 英紀ほか

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