内容紹介
Analysis of Molecular Mechanism Involved in Development of Acute Myeloid Leukemia
Summary
We examined the role of molecules related to drug resistance, such as P-glycoprotein(P-gp)and telomerase(TERT), signaling molecules of STATs and FLT3 in leukemia pathogenesis in de novo acute myeloid leukemia(AML), and myelodysplastic syndrome in the phase of overt leukemia(MDS-OL). Subjects were 18 patients with de novo AML, in which expression of P-gp, TERT, STAT3, STAT5, and FLT3 was observed in 11, 14, 16, 18, and 14 of patients, respectively. Phosphorylation of STAT3, STAT5, and FLT3 in patients with de novo AML was observed in 10 out of 14, 14 out of 18, and 10 out of 14 patients, respectively. Phosphorylation of STAT5 was associated with expression of both P-gp and TERT, suggesting that STAT5 is one of the transcription factors for these genes. On the other hand, P-gp, TERT, STAT3, STAT5, and FLT3 were expressed in 3, 1, 1, 6, and 1 of the 7 patients with MDS-OL, respectively. While phosphorylation of STAT5 was observed in 4 out of 7 patients, phosphorylation of STAT3 or FLT3 was not detected in all cases examined. Telomere length varied from 2.7 kb to 6.0 kb in de novo AML, accompanied by an increased level of telomerase activity in 4 of 5 patients with de novo AML. In contrast, all MDS-OL cases showed a similar telomere length of 4-5 kb. These results indicate that consideration should be given to the differences of molecular mechanisms in the pathogenesis of de novo AML and MDS-OL for the treatment strategy of AML.
要旨
de novo AMLおよびMDS overt leukemia(MDS-OL)の患者から得られた白血病細胞を用い,ABCトランスポーターの一つで薬剤排出機能を有するP-gp,細胞の老化や不死化に関与するテロメレース活性とその責任酵素であるTERTおよびテロメア長,増殖関連シグナル蛋白であるSTATs,FLT3の発現とそのリン酸化について検討した。de novo AML(18例)では,P-gpは11例,TERTは14例,STAT3は16例,STAT5は18例全例,FLT3は14例に発現を認めた。一方,MDS-OL(7例)では,P-gpは3例,TERTは1例,STAT3は1例,STAT5は6例,FLT3は1例に発現が認められた。シグナル蛋白のリン酸化は,de novo AMLではSTAT3は14例中10例,STAT5は18例中14例,FLT3は14例中10例に認められた。de novo AMLにおいてはSTAT5のリン酸化がP-gp,TERTの発現と相関しており,これら分子の転写に関与していることが示唆された。これに対して,MDS-OLではSTAT5は7例中4例にリン酸化を認めたが,STAT3やFLT3のリン酸化は認められなかった。テロメア長はde novo AMLで2.7～6.0 kbまで変動がみられたが,MDS-OLでは6例全例が4～5 kbの範囲であった。またテロメレース活性は,測定可能であったde novo AMLで5例中4例,MDS-OLで4例中2例に検出された。MDS-OLとde novo AMLでは分子病態の違いが示唆され,新規薬剤の開発や分子標的薬の選択において考慮する必要があると考えられた。
目次
Summary
We examined the role of molecules related to drug resistance, such as P-glycoprotein(P-gp)and telomerase(TERT), signaling molecules of STATs and FLT3 in leukemia pathogenesis in de novo acute myeloid leukemia(AML), and myelodysplastic syndrome in the phase of overt leukemia(MDS-OL). Subjects were 18 patients with de novo AML, in which expression of P-gp, TERT, STAT3, STAT5, and FLT3 was observed in 11, 14, 16, 18, and 14 of patients, respectively. Phosphorylation of STAT3, STAT5, and FLT3 in patients with de novo AML was observed in 10 out of 14, 14 out of 18, and 10 out of 14 patients, respectively. Phosphorylation of STAT5 was associated with expression of both P-gp and TERT, suggesting that STAT5 is one of the transcription factors for these genes. On the other hand, P-gp, TERT, STAT3, STAT5, and FLT3 were expressed in 3, 1, 1, 6, and 1 of the 7 patients with MDS-OL, respectively. While phosphorylation of STAT5 was observed in 4 out of 7 patients, phosphorylation of STAT3 or FLT3 was not detected in all cases examined. Telomere length varied from 2.7 kb to 6.0 kb in de novo AML, accompanied by an increased level of telomerase activity in 4 of 5 patients with de novo AML. In contrast, all MDS-OL cases showed a similar telomere length of 4-5 kb. These results indicate that consideration should be given to the differences of molecular mechanisms in the pathogenesis of de novo AML and MDS-OL for the treatment strategy of AML.
要旨
de novo AMLおよびMDS overt leukemia(MDS-OL)の患者から得られた白血病細胞を用い,ABCトランスポーターの一つで薬剤排出機能を有するP-gp,細胞の老化や不死化に関与するテロメレース活性とその責任酵素であるTERTおよびテロメア長,増殖関連シグナル蛋白であるSTATs,FLT3の発現とそのリン酸化について検討した。de novo AML(18例)では,P-gpは11例,TERTは14例,STAT3は16例,STAT5は18例全例,FLT3は14例に発現を認めた。一方,MDS-OL(7例)では,P-gpは3例,TERTは1例,STAT3は1例,STAT5は6例,FLT3は1例に発現が認められた。シグナル蛋白のリン酸化は,de novo AMLではSTAT3は14例中10例,STAT5は18例中14例,FLT3は14例中10例に認められた。de novo AMLにおいてはSTAT5のリン酸化がP-gp,TERTの発現と相関しており,これら分子の転写に関与していることが示唆された。これに対して,MDS-OLではSTAT5は7例中4例にリン酸化を認めたが,STAT3やFLT3のリン酸化は認められなかった。テロメア長はde novo AMLで2.7～6.0 kbまで変動がみられたが,MDS-OLでは6例全例が4～5 kbの範囲であった。またテロメレース活性は,測定可能であったde novo AMLで5例中4例,MDS-OLで4例中2例に検出された。MDS-OLとde novo AMLでは分子病態の違いが示唆され,新規薬剤の開発や分子標的薬の選択において考慮する必要があると考えられた。